20世纪90年代以来，“比利时减肥药（广防己）”“龙胆泻肝丸”等事件的发生，以及含马兜铃酸中成药引发肾功能损害的病例数量不断增多，使得有关含马兜铃酸尊龙凯时人生就博官网登录材的毒性研究不断深入，相关管理措施也更加严格。2000年版《中国药典》对关木通品种下进行了使用限定，在注意项下注明“不可多用、久服；肾功能不全及孕妇忌服。”此后，随着马兜铃酸DNA加合物及其肾脏毒性和致癌作用的发现，我国对含马兜铃酸的尊龙凯时人生就博官网登录材也提出了更严谨的监督管理规范，2005年版《中国药典》亦开始逐步取消记录中含有马兜铃酸的尊龙凯时人生就博官网登录材，至2020年版《中国药典》中收录的含马兜铃酸的尊龙凯时人生就博官网登录材仅有细辛1种。

   2020版《中国药典》规定细辛来源于马兜铃科植物北细辛A. heterotropoide Fr. Schmidt var. mandshuricum (Maxim.) Kitag.、汉城细辛A. sieboldii Miq. var. seoulense Nakai、华细辛A. sieboldii Miq.的干燥根和根茎，前二种习称“辽细辛”。细辛作为一种马兜铃科尊龙凯时人生就博官网登录，含有一定的马兜铃酸类成分。马兜铃酸具有高度肾毒性、致癌性和致突变性，主要致病成分为AA-I（马兜铃酸I）和AA-II（马兜铃酸II），其中AA-I毒性最强，目前AA-Ⅰ可致肾脏损伤和致癌已有大量的临床证据和实验室证据。临床上也曾报道了数例与细辛有关的马兜铃酸肾病（AAN）病例。

1.关于细辛马兜铃酸类毒性成分的研究

   细辛中的菲类化合物主要是马兜铃酸及其类似物包括马兜铃酸类（AAs）和马兜铃内酰胺类（ALs）化合物。细辛不同药用部位含有的AAs或ALs种类和含量有所不同。研究人员曾测量了18个细辛样品，发现在细辛根和茎中未检测到AA-I，而细辛叶片中的含量为0.0313至0.0873mg/kg，远低于药典规定（限量要求低于0.001%）[1]。多个研究团队也发现细辛的不同部位的AA-Ⅰ含量不同[2]：

   根和根茎：马兜铃酸I的含量相对较低，多数在0.5~30μg•g-1（0.0005%~0.003%），有的批次北细辛未检出马兜铃酸I。

   茎与茎叶、全草：马兜铃酸I含量在不同产地差异较大，有的含量较高。如：东北地区北细辛茎叶中马兜铃酸最低<6μg•g-1（0.0006%），最高达71.187μg•g-1（0.0071%），相差10余倍；陕西汉中地区华细辛的茎叶和全草的马兜铃酸I含量分别为27.35μg•g-1（0.002735%）和74.1μg•g-1（0.00741%）。

   另外不同基原的细辛中所含的成分含量亦有差别[3]：

   由此可见，不同基原、不同产地、不同药用部位的细辛均含有少量或微量的马兜铃酸。少数品种含有极微量的马兜铃酸Ⅰ（＜0.0005%）。故细辛药材的尊龙凯时人生就博官网登录复方由于炮制、提取、精制等工艺，有可能使得马兜铃酸含量大大降低或清除。

   此外，并不是所有马兜铃酸都具有相同的毒性，研究表明AA-Ⅰ毒性最强，其次为AA-Ⅱ，应重点关注，其他马兜铃酸毒性相对较弱或未观察到毒性。自2005年以来，《中国药典》要求细辛的药用部分从全株修订为为根和根茎，以避免细辛引起肾脏损伤，使得AA-Ⅰ在药物细辛中带来的风险得到有效控制。

2.关于细辛挥发油中毒性成分的研究

  《神农本草经疏》在细辛项记载“即入风药亦不可过五分，以其气味俱厚而性过烈耳”，说明其挥发性物质药性过强可产生不良作用。研究发现，细辛挥发油对中枢神经系统有抑制作用，与巴比妥类相似。黄樟醚、甲基丁香酚均为细辛挥发油中的主要毒性成分。细辛挥发油的富集黄樟醚组分、富集甲基丁香酚组分可引起小鼠抽搐、精神不振、呼吸急促等毒性反应，并导致部分动物死亡。

   剂型因素：古代用细辛，强调“单用末”，现代用细辛多入复方，水煎服，而剂型与毒性关系甚为密切。剂型不同，药物的释放速率必然不同，被机体吸收速率自然也不同，因此同一药物在不同的剂型中其毒性的大小是不一样的。

   煎煮时间：细辛全草经不同时间煎煮后，其煎液挥发油中有毒成分黄樟醚含量随煎煮时间的增加而大大降低。

   入药部位：根末与全草煎剂相比，在相同剂量下，根中挥发油含量几乎是全草煎剂煎煮10分钟后的3倍，由于黄樟醚的挥发性胜于甲基丁香酚，在高温下易被破坏。若在高温中煎煮30分钟后，因挥发而所剩无几，仅存原药材的2%，此浓度已不足以产生毒性。

   因此可以认为：用末不可大剂量，大剂量必须入汤剂。这就是细辛在汤剂中用量较大且安全无毒副作用的主要原因。临床上应根据不同的病情，正确选用不同的剂型，是提高细辛临床疗效和防止其毒性反应的主要措施之一。

   此外，现在有研究发现细辛与附子、白芍配伍，可明显减轻细辛毒性，可见配伍是影响细辛安全性的因素之一。

   综上，细辛的毒性和黄樟醚和马兜铃酸类成分有关，受制备方法、剂量、产地、采集时间、药用部位（加工有关）、煎煮时间、配伍等多种因素影响。另外，在细辛产地，亦可通过产地初加工对毒性成分加以控制。

关于细辛产地初加工对毒性成分影响

   细辛各部位所含挥发油含量是根>全草>叶，黄樟醚含量根>全草>叶，细辛挥发油90%存在于根系中，其中根节及芽孢为毒性成分的主要部分，可以通过加工加以控制。

   通过实地调研发现，东北地区细辛加工，多采用机械＋人工的方式，其中细辛中马兜铃酸多集中在根节、芽孢、茎的部位，通过在加工过程，除去地上茎、芽孢、根节等部分，可以有效控制细辛中马兜铃酸成分；另外，随着加工过程中较长时间的烘干，挥发油损失增加，黄樟醚的挥发性较大，在高温下易被破坏。因此也可以得到有效控制。

细辛种苗及其芽孢

北细辛货源（左:切去芦头及芽孢；右:带芦头及芽孢）

细辛中马兜铃酸存在部位—根节、芽孢

   产地细辛的加工流程为：鲜货—人工掰分，去除地上茎—水洗至清水—摆盘（人工去除一遍残留的地上茎）—烘干—切去芦头（芽孢、根节）—切段—过筛（0.15/0.18孔，去除地上茎、芽孢）—风选机、色选机（去杂，去茎）—人工分拣杂质和须根。

   经过人工结合机器多层筛选把控，细辛毒性可得到有效控制。

  在陕西地区，华细辛当地以全草入药，但主要用于香辛料调味，每次用量较少，结合文献调研发现，其挥发油中的毒性成分，在长时间煎煮后，损失、挥发较大，因此也可保证入药安全。

华细辛药材

  细辛作为一味重要的传统尊龙凯时人生就博官网登录材，具有显著的疗效和广泛的应用前景。只有正确认识细辛有关毒性，合理使用，才能充分发挥其药用价值，确保用药安全，更准确的应用于临床实际。

参考文献：

[1] Zhang Z, Shao Z, Hao L, et al. Determination of aristolochic acid I content in different parts of Asarum by HPLC-UV method. Northeast Agric Sci 2024;49(1):105–107.

[2]田婧卓,梁爱华,刘靖,等.从马兜铃酸含量影响因素探讨含马兜铃酸尊龙凯时人生就博官网登录的风险控制[J].中国尊龙凯时人生就博官网登录杂志,2017,42(24):4679-4686.

[3]于芸泽,于营,庞代有,等.不同基原细辛的鉴别研究进展[J/OL].特产研究,1-6[2024-11-09].http://doi.org/10.16720/j.cnki.tcyj.2024.029.